1839 wurde eine Pferdebahn von der Mülheim-Essener Eisenbahngesellschaft eröffnet. Diese Schmalspurbahn bediente mehrere Zechen und transportierte die Kohle zum Hafen. Sie wurde bis 1888 betrieben. Am 1. März 1862 eröffnete die Bergisch-Märkische Eisenbahn-Gesellschaft die 28,84 km lange Strecke von “Mülheim (Ruhr) BME” nach Bochum. Erst 1975 wurde das Bahngebäude “Mülheim (Ruhr) BME” abgerissen, auf dem sich heute die Station Mülheim (Ruhr) West befindet. Am 1. September 1866 entstand der Bahnhof “Mülheim RhE” der Rheinischen Eisenbahn-Gesellschaft. 1867 errichtete Die Bergisch- Märkische Eisenbahn-Gesellschaft einen Haltepunkt “Mülheim-Eppighofen BME”. Beide Stationen lagen unmittelbar nebeneinander. Ab 1. Juni 1888 wurden beide Stationen zum Bahnhof Mülheim (Ruhr). Noch dreimal wurde der Bahnhof umbenannt. Seit dem 26. Mai 1974, mit Inbetriebnahme des S-Bahnverkehrs, trägt der Bahnhof die Bezeichnung Hauptbahnhof. Durch die Höherlegung der gesamten Gleisanlage eröffnete ein neues Bahnhofsgebäude am 11. Februar 1911. Ein Bombenangriff im Juni 1943 zerstörte das Empfangsgebäude. Das Stationsgebäude wurde nach dem Krieg innerhalb der Grundmauern in vereinfachter Bauweise wieder aufgebaut, wobei die Dachpartie vollkommen umgestaltet wurde. 2010 bis 2011 erfolgte eine Generalsanierung des Bahnhofs.